Líneas

Calcificación en el sistema circulatorio: estenosis aórtica degenerativa y aterosclerosis

La estenosis aórtica degenerativa es una enfermedad crónica de elevada prevalencia que evoluciona desde un engrosamiento de las valvas de la válvula aórtica hasta una estenosis severa y calcificada. Supone un elevado gasto económico y social debido a su largo periodo asintomático y a que no existe tratamiento adecuado, salvo la cirugía.

En el laboratorio llevamos años estudiando esta enfermedad mediante diferentes técnicas aplicadas a diferentes muestras incluyendo plasma y tejido de pacientes así como modelos in vitro e in vivo. El objetivo de estos trabajos es mejorar el conocimiento a nivel molecular de esta enfermedad para poder desarrollar nuevos métodos de diagnóstico temprano así como nuevas terapias que actúen en la etapa asintomática de la patología.

Además, actualmente, estamos estudiando la relación entre la estenosis con otra enfermedad CV muy relacionada con la que comparte algunos mecanismos moleculares, la aterosclerosis. La aterosclerosis es una enfermedad en la que se produce depósitos de sustancias lipídicas (placa de ateroma) en la pared de arterias. Esta enfermedad puede afectar a cualquiera de las arterias del cuerpo, incluidas las del corazón, el cerebro, los brazos, las piernas, la pelvis y los riñones. En nuestro caso, centramos nuestros estudios en la aterosclerosis coronaria, que tiene como última consecuencia el infarto de miocardio, y en la que afecta a arterias del cerebro dando lugar a infartos cerebrales. En este proyecto, además, estudiamos el proteoma redox para ver las diferencias a nivel de estrés oxidativo en la válvula aórtica.

Diabetes mellitus en estenosis aórtica degenerativa

La estenosis aórtica y la diabetes mellitus son enfermedades progresivas que, si no se tratan, provocan una morbilidad y una mortalidad significativas. Existen evidencias de que la prevalencia de diabetes aumenta sustancialmente en pacientes con estenosis aórtica y, además, aquellos con diabetes tienen mayor probabilidad de progresar de estenosis aórtica leve a grave. Hasta el momento el único tratamiento médico efectivo que se conoce es la intervención quirúrgica. Por tanto, el uso de nuevas técnicas moleculares, como la proteómica, podría ser el punto de partida para predecir el inicio subclínico y rastrear la progresión de las personas que tienen simultáneamente estenosis y diabetes. Además, estos datos, nos darían acceso a nuevos tratamientos que eviten el reemplazo valvular aórtico. Con este trabajo buscamos conocer a nivel molecular los mecanismos que subyacen al desarrollo de estenosis aórtica degenerativa en una cohorte de personas con esclerosis valvular aórtica y estenosis aórtica moderada, así como la potencial identificación de dianas predictivas y terapéuticas de dicho desarrollo. Para ello  estamos realizando un estudio de carácter traslacional con 1) aproximaciones clínicas mediante el estudio de parámetros clínicos y técnicas de imagen, 2) abordajes experimentales mediante técnicas de proteómica dirigida y modelos in vitro y ex vivo a partir de muestras de plasma y 3) utilizar modelos matemáticos de la enfermedad (modelos in silico), que permitirán la contextualización de los nuevos datos con información molecular sobre estenosis aórtica previamente generada por nuestro equipo y demás datos disponibles en bases de datos públicas.

Psoriasis y enfermedad cardiovascular

Las personas con psoriasis tienen una disminución en la esperanza de vida debido a la enfermedad cardiovascular, presentando un aumento de riesgo de infarto de miocardio a edades más tempranas que la población general. Dado que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales no evalúan de forma precisa el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con psoriasis, se ha propuesto que deben seguir un cribado para la detección de aterosclerosis subclínica. En los últimos años han surgido numerosas publicaciones que enfatizan la necesidad de encontrar un biomarcador capaz de evaluar de formar adecuada el riesgo cardiovascular de este grupo de pacientes con el fin de minimizar su riesgo mediante medidas de prevención y tratamiento. La utilización de un abordaje -ómico, desde el punto de vista de aplicabilidad clínica, para identificar un biomarcador de aterosclerosis en pacientes con psoriasis está llamado a revolucionar la definición actual de la enfermedad. El desarrollo de un nuevo concepto que englobe el conjunto de cambios fisiológicos y patológicos derivados de la patología, estableciendo, a su vez, perfiles/paneles proteicos permitirá realizar un diagnóstico más preciso.

Enfermedad de Alzheimer y enfermedad cardiovascular

La enfermedad de Alzheimer es uno de los problemas más importantes en la sociedad actual con un coste socio-sanitario de diez mil millones de dólares al año, cifra que se duplicará en 2030. Por ello, prevenir y/o retrasar el deterioro cognitivo es una prioridad de salud pública. Los cambios cerebrales en la enfermedad de Alzheimer pueden comenzar 20 años antes de que aparezcan los síntomas, por lo que el desarrollo de medidas preventivas en etapas tempranas para retrasar el deterioro cognitivo es fundamental, sobre todo teniendo en cuenta que hoy en día la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad mortal sin cura o tratamiento efectivo.

Se ha observado una clara relación entre la salud cardiovascular y el desarrollo de enfermedad de Alzheimer, existiendo un claro nexo entre corazón y cerebro. Sin embargo, no existen suficientes estudios que permitan conocer los mecanismos implicados en esa relación. El desarrollo de paneles moleculares predictores es de vital importancia para todo el sistema sanitario.

Por ello, en el laboratorio trabajamos para descifrar los aspectos moleculares y clínicos para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con enfermedad cardiovascular. Estamos tratando de encontrar los mecanismos relacionados con estas patologías, así como identificar nuevas “dianas” sobre las que puedan actuar los fármacos y que, de esta manera, ayuden a retrasar el desarrollo de deterioro cognitivo, mejorando el pronóstico y la evolución de quienes presentan ambas patologías.

Progeria

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, también conocido como progeria, es un trastorno pediátrico fatal y genético ultra raro caracterizado por un envejecimiento prematuro severo y para el cual no existe cura. A partir del primer o segundo año de vida, quienes padecen progeria empiezan a mostrar síntomas de envejecimiento como alopecia, pigmentación y arrugas de la piel, pérdida de grasa subcutánea y lipodistrofia, atrofia muscular, alteraciones dentales y óseas y rigidez articular. Además, aunque normalmente carecen de la mayoría de los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales, estas personas desarrollan enfermedades cardiovasculares, muriendo por complicaciones debidas a la presencia de aterosclerosis como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular a una edad media de 14,5 años. Actualmente faltan biomarcadores clínicamente significativos a corto plazo que permitan controlar la progresión de la enfermedad después del diagnóstico, así como evaluar la respuesta al tratamiento de cada paciente.

En este proyecto (ProgerOmics) trabajamos con otros 4 grupos de renombre internacional para implementar una estrategia de descubrimiento de biomarcadores basada en estudios multiómicos (radiómica, transcriptómica, epigenómica, proteómica y metabolómica) en un modelo de ratón con signos de enfermedad tempranos e intermedios. Además, posteriormente, estos biomarcadores candidatos se evaluarán en muestras humanas con el objetivo de realizar la transición de la investigación básica a la clínica.

Proyecto del proteoma humano

El proyecto del proteoma humano (HPP) tiene como objetivo fundamental la identificación y cuantificación de todas las proteínas codificadas por los más de 20000 genes que componen el genoma humano, tanto en tejidos normales como en patológicos. Tiene por tanto una doble vertiente, básica o fundamental para una descripción completa del proteoma y poder obtener así un conocimiento profundo de la biología del ser humano, y una vertiente aplicada para lograr un mejor entendimiento de las enfermedades complejas. El proyecto plantea la identificación de todas las proteínas humanas y sus variantes (isoformas, modificaciones postraduccionales) así como la determinación de sus concentraciones en las aproximadamente 230 estirpes celulares que constituyen nuestro organismo. La participación española es de tipo corporativo, con 14 laboratorios participantes, distribuidos por toda la geografía nacional, del CSIC, Universidades, Hospitales (Institutos de Investigación Sanitaria acreditados) y Centros de Investigación, asumiendo la responsabilidad del proyecto el Instituto Nacional de Proteómica (ProteoRed). Además, la propuesta cuenta con la aprobación incondicional de la Sociedad Española de Proteómica (SeProt).

Proyectos relacionados con la lesión medular

Nuestra experiencia dentro del área de la proteómica y metabolómica y la situación del laboratorio dentro del Hospital Nacional de Parapléjicos nos han permitido participar en diferentes estudios relacionados con la lesión medular, colaborando directamente con especialistas del hospital:

1) Eficacia y seguridad de la hormona del crecimiento (GH) en sujetos con lesión medular: ensayo clínico aleatorio triple ciego (colaboración establecida con el Dr. Oliviero)

2) Alternativas terapéuticas en las úlceras por presión producidas en pacientes con lesión medular por traumatismo severo (Dr. Arévalo)

3) Tratamiento con heparina en pacientes con COVID-19: diferencias en función de la presencia o no de lesión de la médula espinal (Dr. Ángel Gil Agudo)